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Un equipo de más de cien científicos ha conseguido secuenciar los 43 ensamblajes del cromosoma Y, responsable del desarrollo del sexo masculino. Era la última pieza que faltaba para completar el puzzle del genoma humano y sus detalles se publican en dos estudios en la revista Nature.
La secuenciación completa del cromosoma Y, uno de los dos cromosomas sexuales asociado al desarrollo masculino, era un reto por su complejidad: las dificultades que han encontrado los científicos para ensamblar el gran número de secuencias repetitivas habían impedido hasta ahora realizar su análisis genómico completo.
Desde ahora el mapa del genoma humano no tendrá lagunas y se podrán traducir con mayor exactitud cómo se han producido los 182.900 años de evolución humana y supondrá avances definitivos en la biología o la medicina, tales como las bases genéticas de la fertilidad, incluida la producción de esperma, al conformación de la sexualidad o enfermedades como el cáncer. "La disponibilidad de cromosomas Y con secuencia completa de múltiples individuos brinda una oportunidad única para identificar nuevas asociaciones de rasgos con variantes cromosómicas Y específicas y obtener información sobre la evolución y función de regiones complejas del genoma humano", señalan los investigadores en el estudio.
Al mapa casi completo del genoma humano le faltaba incluir este mapa detallado del cromosoma Y desde que hace casi dos décadas se cartografiase casi el 92% del genoma humano. En 2022 se aportaron datos del 8% restante y se revelaron regiones ocultas importantes para entender las enfermedades genéticas, la reproducción o la diversidad humana. La nueva secuencia llena los huecos en más del 50% de la longitud del cromosoma Y: "Un año después se ha conseguido secuenciar por completo el cromosoma Y, "lo que completa por fin el conjunto de cromosomas humanos de extremo a extremo", señalan los investigadores en un comunicado.
Los responsables de este logro han sido los más de cien científicos del equipo internacional del Consorcio T2T (Telómero a Telómero), financiado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), un consorcio público que depende de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos. Estos mismos científicos son los que el año pasado publicaron la primera secuencia del genoma humano en seis artículos en la revista Science y en una docena de escritos complementarios en otras publicaciones.
Además de la secuencia completa del cromosoma Y, el Consorcio financiado por el NHGRI, informa sobre la secuencia de 43 cromosomas Y humanos diversos, también publicado hoy en el mismo número de Nature. Estos avances complementan la secuencia completa del genoma humano publicada por el Consorcio T2T en 2022, así como el "pangenoma" publicado en mayo de 2023 por el Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano, financiado por el NHGRI. Gracias a estos logros, los científicos tienen acceso a una gran cantidad de nuevos recursos genómicos para desentrañar la biología humana y allanar el camino para el futuro de la medicina genómica.
"A menudo se habla del cromosoma Y, junto con el cromosoma X, por su papel en el desarrollo sexual. Si bien estos cromosomas desempeñan un papel central, los factores involucrados en el desarrollo sexual humano están dispersos por todo el genoma y son muy complejos, dando lugar a la variedad de características sexuales humanas que se encuentran entre hombres, mujeres e individuos intersexuales -categorías que no equivalen al género, que es una categoría social, apuntan los autores-. Además, trabajos recientes demuestran que los genes del cromosoma Y contribuyen a otros aspectos de la biología humana, como el riesgo y la gravedad del cáncer".
El cromosoma Y ha sido especialmente difícil de descifrar debido a sus patrones moleculares repetitivos, pero las nueva tecnología de secuenciación y los algoritmos bioinformáticos han permitido a los investigadores resolver estas secuencias de ADN. "La mayor sorpresa fue comprobar cuán organizadas están las repeticiones. No sabíamos qué componía exactamente la secuencia faltante. Podría haber sido muy caótico, pero en cambio, casi la mitad del cromosoma está formado por bloques alternos de dos secuencias repetidas específicas conocidas como ADN satélite, que dejan un patrón hermoso, parecido al tejido de una colcha".
"Todos los cromosomas tienen algunas regiones repetitivas, pero el cromosoma Y es inusualmente repetitivo, lo que hace que su secuencia sea particularmente difícil de completar. Reunir datos de secuenciación es como intentar leer un libro largo cortado en tiras. Si todas las líneas del libro son únicas, es más fácil determinar el orden en que van. Sin embargo, si la misma oración se repite miles o millones de veces, el orden original de las tiras es mucho menos claro. Si bien todos los cromosomas humanos contienen repeticiones, alrededor de 30 millones de letras del cromosoma Y son secuencias repetitivas. Es como si las mismas frases se repitieran durante la mitad del libro", detallan.
Para abordar las piezas más repetitivas del genoma humano, el Consorcio T2T aplicó nuevas tecnologías de secuenciación de ADN y métodos de ensamblaje de secuencias, así como los conocimientos adquiridos al generar las primeras secuencias sin espacios para los otros 23 cromosomas humanos.
Implicaciones directas en la fertilidad
La secuencia completa del cromosoma Y también revela características importantes de regiones médicamente relevantes. Una de esas secciones del cromosoma Y se llama región del factor de azoospermia, un tramo de ADN que contiene varios genes que se sabe que están involucrados en la producción de esperma. Con la secuencia recién completada, los investigadores estudiaron la estructura de un conjunto de repeticiones invertidas o "palíndromos" en la región del factor de azoospermia.
"Esta estructura es muy importante porque ocasionalmente estos palíndromos pueden crear bucles de ADN", explica Arang Rhie, científico del NHGRI y primer autor de la publicación de Nature. "A veces, estos bucles se cortan accidentalmente y crean eliminaciones en el genoma"
Se sabe que las deleciones en la región del factor de azoospermia alteran la producción de esperma y, por lo tanto, estos palíndromos podrían influir en la fertilidad. Con una secuencia completa del cromosoma Y, los investigadores ahora podrán analizar con mayor precisión estas eliminaciones y sus efectos sobre la producción de esperma.
Otras regiones con posible relevancia médica contienen genes que se repiten. La mayoría de los genes del genoma humano tienen dos copias, una heredada de cada padre. Sin embargo, algunos genes tienen muchas copias que se repiten a lo largo de un tramo de ADN, a lo que a veces se hace referencia como "matriz de genes", explican los expertos.
Los investigadores se centraron en TSPY, otro gen que se cree que está involucrado en la producción de esperma. "Las copias de TSPY están organizadas en el segundo conjunto de genes más grande del genoma humano. Al igual que otras regiones repetitivas, los genes repetidos son difíciles de analizar, por lo que, si bien se sabía que TSPY existía en muchas copias repetidas aunque se desconocía la secuencia de ADN específica y la organización de esta matriz. Mientras los investigadores analizaban esta región, encontraron que diferentes individuos contenían entre 10 y 40 copias de TSPY".
"Cuando se encuentran variaciones que no se han visto antes, siempre se espera que esas variantes genómicas sean importantes para comprender la salud humana", explica Phillippy. "Las variantes genómicas con relevancia médica podrán ayudarnos a diseñar mejores diagnósticos en el futuro".
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